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2015年1月20日美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精確醫(yī)學(xué)（precisionmedicine）”計劃，這象征性地吹響了“精確醫(yī)學(xué)”時代開啟的號角。然而，奧巴馬沒想到，腫瘤學(xué)領(lǐng)域早就有了“精確醫(yī)學(xué)”這個概念，“精確醫(yī)學(xué)”技術(shù)已經(jīng)實實在在地應(yīng)用到了腫瘤患者的臨床治療中。

　　十分應(yīng)景的是，2015年1月20日美國新澤西州立羅格斯大學(xué)癌癥研究所（RutgersCancerInstituteofNewJersey）的HowardL.Kaufman教授在ASCO官方雜志JournalofClinicalOncology上發(fā)表了一篇社論，詳細(xì)的介紹了精確醫(yī)學(xué)在腫瘤治療方面的最新研究進(jìn)展。

　　過去十年里，癌癥患者治療方案的選擇范圍發(fā)生了巨大的變化。隨著對腫瘤生長和發(fā)展相關(guān)驅(qū)動突變（drivermutation）的認(rèn)識、加上這些特定突變靶向分子抑制劑研發(fā)工作的開展，一個新的腫瘤治療領(lǐng)域隨之而生，亦稱為“精確醫(yī)學(xué)”或“精確腫瘤學(xué)（precisiononcology）”。

　　“精確醫(yī)學(xué)”的理論基礎(chǔ)是不同患者的個體腫瘤有著不同的基因突變集合（subsetsofgenomicmutations）。在此基礎(chǔ)上，才能基于患者的基因突變特征設(shè)計相應(yīng)的靶向治療（targetedtherapy）策略，一個精確的、高度個性化的治療方案相應(yīng)而生。

　　雖然“精確醫(yī)學(xué)”的治療前景十分喜人，但是目前仍有多個障礙極大地限制了“精確醫(yī)學(xué)”的臨床推廣。例如：

　?。?）無法及時收集和妥善保存患者的組織；

　?。?）缺乏成本效益的診斷測試（cost-effectivecompaniondiagnostictests）；

　?。?）生物信息學(xué)研究基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)的投放資金不足；

　?。?）臨床試驗中患者所面臨的問題逐漸增多；

　　（5）行業(yè)間壁壘限制了聯(lián)合治療方案的實施；

　　（6）耐藥機(jī)制的研究工作進(jìn)展緩慢，尚無法有效判斷患者是否出現(xiàn)耐藥。

　　與靶向治療（targetedtherapy）相同，近年來腫瘤免疫治療（tumorimmunotherapy）的研究進(jìn)展也十分喜人，目前已經(jīng)衍生出多種免疫相關(guān)的腫瘤治療策略：

　　（1）T細(xì)胞節(jié)點抑制劑（T-cellcheckpointinhibitors）。例如，百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）的ipilimumab[Yervoy]、程序性壞死抑制劑：默克（Merck）的pembrolizumab[Keytruda]和百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）的nivolumab[Opdivo]；

　?。?）溶瘤病毒（oncolyticviruses）。例如，CellGenesys的GVAx、安進(jìn)（Amgen）的talimogenelaherparepvec[T-VEC]；

　?。?）嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorTcells）。例如，美國國家癌癥研究所（NCI）和風(fēng)箏制藥（KitePharmaceuticals）聯(lián)合在研的CD19、賓夕法尼亞大學(xué)和諾華（Novartis）聯(lián)合在研的CTL019。

　　眾所周知，免疫療法有幾大特點：誘導(dǎo)產(chǎn)生持久的臨床反應(yīng)；沒有典型的耐藥性；誘導(dǎo)產(chǎn)生自體免疫樣毒性。臨床腫瘤學(xué)家需要深入了解腫瘤靶向治療和腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，只有這樣才能為癌癥患者提供高質(zhì)量的治療方案。

　　腫瘤免疫治療的理論基礎(chǔ)是免疫系統(tǒng)具有識別腫瘤相關(guān)抗原、調(diào)控機(jī)體攻擊腫瘤細(xì)胞（高度特異性的細(xì)胞溶解）的能力。這個生物過程十分復(fù)雜，目前仍處于研究之中。上世紀(jì)90年代，多個科研小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了腫瘤抗原（tumorantigens），T淋巴細(xì)胞可以通過主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）依賴性方式識別這些腫瘤抗原。

　　在某些情況下，抗原通常指病毒蛋白、突變的自體抗原（其中一些是驅(qū)動致癌基因driveroncogenes）、去阻遏（derepressed）胚胎抗原、過表達(dá)的已分化或自體正常蛋白。為了更好地解釋腫瘤抗原如何啟動免疫反應(yīng)，Chen和Mellman最近提出了一種腫瘤-免疫循環(huán)（cancer-immunitycycle）的新概念。

　　在這個循環(huán)中，腫瘤細(xì)胞以多種途徑產(chǎn)生并釋放抗原，例如細(xì)胞內(nèi)激酶，腫瘤細(xì)胞原發(fā)性壞死，放療、化療或靶向治療的機(jī)體反應(yīng)。除了抗原外，在細(xì)胞應(yīng)激、缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)枯竭和創(chuàng)傷的環(huán)境中，死亡的腫瘤細(xì)胞也可以釋放多種免疫原性的分子，亦稱風(fēng)險相關(guān)分子模式（danger-associatedmolecularpatterns，DAMPs）。

　　這些分子可以與細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)受體（例如toll樣受體）結(jié)合，從而觸發(fā)先天免疫反應(yīng)（innateimmuneresponses）。此外，腫瘤微環(huán)境中的特異性抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presentingcells，例如樹突細(xì)胞）可以吞噬死亡的腫瘤細(xì)胞和可溶性抗原。樹突細(xì)胞（dendriticcells）經(jīng)歷成熟化過程，然后遷移進(jìn)入二級淋巴器官。

　　在淋巴器官中，樹突細(xì)胞將加工過的腫瘤抗原以多肽的形式呈遞給不同類型的主要組織相容性復(fù)合體（MHC），例如將腫瘤抗原呈遞給I類MHC分子從而激活CD4+T細(xì)胞，將腫瘤抗原呈遞給II類MHC分子從而激活輔助CD8+T細(xì)胞。

　　為了達(dá)到更好的區(qū)分效果，T細(xì)胞激活還設(shè)置了二級信號識別系統(tǒng)，一種由共刺激分子（costimulatorymolecule）介導(dǎo)的信號通路。在T細(xì)胞受體/配體結(jié)合的同時，樹突細(xì)胞表面的B7.1共刺激分子與T細(xì)胞表面的CD28結(jié)合，輔助調(diào)控T細(xì)胞的分化、增殖和細(xì)胞因子分泌過程，并抑制T細(xì)胞的凋亡。

　　在缺乏共刺激的情況下，受體/配體結(jié)合后T細(xì)胞沒有反應(yīng)應(yīng)答，這可能是保護(hù)機(jī)制，從而避免誘發(fā)自體反應(yīng)性T細(xì)胞和自身免疫（autoimmunity）。一旦激活，T細(xì)胞可以循著局部趨化因子的濃度梯度遷移到腫瘤微環(huán)境中。T細(xì)胞到達(dá)腫瘤細(xì)胞附近后，T細(xì)胞受體可以通過I型MHC-多肽復(fù)合物識別腫瘤細(xì)胞表面的同源抗原。

　　T細(xì)胞可以釋放細(xì)胞毒性因子（例如granzymeB顆粒酶B和perforins穿孔素），這些細(xì)胞毒性因子可以調(diào)控抗原-表達(dá)性腫瘤細(xì)胞的直接溶解，同時對毗鄰的無抗原-表達(dá)性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)（bystandereffect）。有些腫瘤的微環(huán)境中存在大量的激活型效應(yīng)淋巴細(xì)胞（effectorlymphocytes），這些腫瘤一般有較好的預(yù)后，而且對免疫治療有較好的治療響應(yīng)，這些證據(jù)很好的驗證了上述觀點。

　　盡管存在腫瘤-免疫循環(huán)，但是已經(jīng)成形的腫瘤可能通過多種宿主、腫瘤和免疫機(jī)制逃脫宿主的免疫偵測（detection）和清除（eradication）。例如，腫瘤細(xì)胞可能不表達(dá)腫瘤抗原或MHC分子，腫瘤可能釋放具有抑制作用的可溶性因子（白細(xì)胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長因子β、血管內(nèi)皮生長因子）。

　　腫瘤細(xì)胞還可以表達(dá)抑制性的受體（例如Fas配體或程序性死亡配體1），這些受體可以抑制浸潤性T淋巴細(xì)胞的活性。此外，有研究報道腫瘤微環(huán)境會聚集大量的抑制性免疫細(xì)胞，例如調(diào)控性CD4+叉頭P3-陽性T細(xì)胞（regulatoryCD4+forkheadboxP3-positiveTcells）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓樣抑制細(xì)胞（myeloid-derivedsuppressorcells），這些免疫細(xì)胞可以抑制激活型效應(yīng)T細(xì)胞的活性。

　　腫瘤細(xì)胞以何種方式死亡可能決定了何種免疫反應(yīng)會被激活。例如，腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）可能會誘發(fā)T細(xì)胞耐受（T-celltolerance），而腫瘤細(xì)胞壞死（necrosis）或焦亡（pyroptosis）、程序性細(xì)胞死亡可能會誘發(fā)激活型腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

　　腫瘤免疫監(jiān)視（immunosurveillance）的動物模型研究表明，腫瘤和機(jī)體免疫系統(tǒng)在腫瘤進(jìn)展中的相互作用是動態(tài)的，機(jī)體免疫系統(tǒng)可能以免疫編輯（immunoediting）的方式幫助腫瘤獲得免疫耐受能力（immuneresistance）。在小鼠免疫監(jiān)視腫瘤模型中，腫瘤消除（elimination）可能取決于幾個因素，包括干擾素-gamma、穿孔素、Fas受體和Fas配體間相互作用、腫瘤壞死因子-相關(guān)細(xì)胞凋亡-誘導(dǎo)配體、自然殺傷細(xì)胞2-D和淋巴細(xì)胞隔室化（compartment）。

　　有科研人員認(rèn)為腫瘤-免疫系統(tǒng)相互作用可能促進(jìn)了機(jī)體對腫瘤的免疫抑制，而上述研究結(jié)果恰巧證明了這種假說。此外，上述結(jié)果同樣表明，在免疫治療中先天性免疫和適應(yīng)性免疫是腫瘤消除所必需的。

　　有效的腫瘤免疫治療策略旨在促進(jìn)腫瘤-免疫循環(huán)，解除已成形腫瘤的免疫抑制作用。常見的免疫治療手段包括：細(xì)胞因子（可以促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟和T細(xì)胞分化）、節(jié)點抑制劑（checkpointinhibitors）（可以預(yù)防T細(xì)胞無響應(yīng)）、toll樣受體激動劑、溶瘤病毒（oncolyticviruses）（可以誘導(dǎo)壞死腫瘤細(xì)胞死亡、釋放風(fēng)險相關(guān)分子模式（DAMPs）、激活系統(tǒng)性自體免疫）、原生T細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移（可以通過T細(xì)胞受體識別特異性腫瘤抗原）。

　　由于疫苗（vaccines）具有激活T細(xì)胞的能力，科研人員同樣對其進(jìn)行了深入研究。然而，疫苗并沒有顯著的抗腫瘤活性，也許是因為疫苗無法抵抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用。

　　在與這篇社論同期發(fā)行的文章中，Le團(tuán)隊開展了一項隨機(jī)II期臨床試驗，他們以更合理的設(shè)計、更精確的方法對免疫治療進(jìn)行了優(yōu)化。他們評估環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗（GVAX）治療、以及環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗-重組李斯特菌聯(lián)合治療對胰腺癌患者的治療效果。

　　GVAX是一種滅活的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）-編碼的同種異體腫瘤細(xì)胞疫苗。免疫治療聯(lián)合療法的具體細(xì)節(jié)是，環(huán)磷酰胺與腫瘤疫苗同時給藥，隨后注射大量活的重組李斯特菌（Listeriamonocytogenes），這種細(xì)菌可以表達(dá)間皮素（mesothelin），并將其釋放到抗原遞呈細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。

　　其中，61位患者接受環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗-重組李斯特菌聯(lián)合治療、29位患者接受環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗治療。兩組患者治療前后均沒有出現(xiàn)客觀緩解（objectiveresponses），但是聯(lián)合治療組的總體生存率顯著升高（9.7月對4.6月，P=0.02）。這可能與間皮素-特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的水平升高相關(guān)。

　　這項研究表明，即便是難以治療的晚期胰腺癌（pancreaticcancer）也會對腫瘤免疫治療產(chǎn)生治療響應(yīng)。這項研究為了改善治療效果將多種治療方式聯(lián)合，例如使用環(huán)磷酰胺（pancreaticcancer）降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平、使用同種異體全細(xì)胞疫苗來激活初始T細(xì)胞反應(yīng)、通過釋放GM-CSF促進(jìn)局部樹突細(xì)胞的聚集和成熟、使用細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌激活toll樣受體和先天性免疫、上調(diào)抗原遞呈細(xì)胞間皮素表達(dá)水平以啟動抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

　　盡管此項研究沒有出現(xiàn)客觀緩解，但是總體生存率的預(yù)定分析結(jié)果是喜人的。這就是免疫治療試驗的共同特征，即觀察不到客觀緩解或無進(jìn)展生存率（progression-freesurvival），其原因可能是治療反應(yīng)的延遲動力學(xué)（delayedkineticsintherapeuticresponse）。因此，在進(jìn)行新的臨床試驗設(shè)計時，最好將總體生存率或其他的終點結(jié)果作為指標(biāo)評估腫瘤免疫治療的潛在療效。

　　另外，需要注意的一點是腫瘤免疫治療的耐受性很好。在免疫治療中最常見的3級或更高級別的不良反應(yīng)僅限于發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少、疲勞和肝酶水平升高。這可能與免疫治療藥物中含有GM-CSF相關(guān)。

　　最近研究報道，與易普利姆瑪（ipilimumab，一種抗體）單藥治療相比，將易普利姆瑪與GM-CSF聯(lián)合給藥可以顯著降低轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療中的不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，與化療不同（1+1<2），將多種免疫治療聯(lián)合使用可能具有更好的安全性（1+1>2）。

　　了解免疫系統(tǒng)如何調(diào)控腫瘤復(fù)發(fā)（regression）、藥物如何促進(jìn)腫瘤特異性免疫和解除腫瘤驅(qū)動性免疫抑制，將有助我們設(shè)計新型的、有效的腫瘤免疫治療聯(lián)合方案。盡管這種理想化的治療方案十分激動人心，但是在腫瘤免疫治療的應(yīng)用潛力發(fā)揮和廣泛臨床推廣之前，還有幾個大難題需要解決。

　　考慮到臨床試驗的結(jié)果，應(yīng)該增加在免疫治療基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的科研經(jīng)費。此外，臨床前動物模型作為設(shè)計聯(lián)合治療方案和開發(fā)臨床診斷手段的哨兵，可以借助動物模型評估不同類型和不同數(shù)量浸潤性免疫細(xì)胞、可溶性因子、宿主免疫調(diào)控基因?qū)δ[瘤進(jìn)展的影響。

　　鑒于腫瘤免疫治療聯(lián)合方案在臨床試驗中令人信服的治療效果，亟須工業(yè)、學(xué)術(shù)界和政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展更好的協(xié)作，以便加速新型免疫治療聯(lián)合方案的研究進(jìn)度。精確免疫學(xué)（precisionimmunology）已經(jīng)具有了尋找腫瘤患者個體間腫瘤-免疫循環(huán)缺陷的潛力。這項技術(shù)一旦獲得驗證并實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，完全可以將其作為治療決策制定的臨床依據(jù)，從而有效改善癌癥患者的治療結(jié)果。