資訊中心

對器官移植稍有了解的人肯定會知道一個叫做"免疫排斥"的現(xiàn)象。它是指供體的器官在移植給受體之后會受到受體本身的免疫細(xì)胞的攻擊，從而無法保證其正常的生理功能。其根本原因是免疫系統(tǒng)天生對"異源"的物質(zhì)具有識別與攻擊的特性，而且在正常狀態(tài)下這一功能具有十分重要的生理意義。在臨床上，醫(yī)生們經(jīng)常會建議需要器官移植的患者在選擇器官來源時要以配型相同為標(biāo)準(zhǔn)，而且在移植手術(shù)之后也需要注射免疫活性抑制劑來降低器官被攻擊的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤則是截然相反的一種現(xiàn)象：對于每個患者來說，腫瘤與體內(nèi)的正常細(xì)胞都是"同源"的，而卻是我們希望去除的"部分"。

　　如果我們將腫瘤看做一類器官的話，我們希望腫瘤也能像器官移植那樣發(fā)生免疫排斥的現(xiàn)象。搞清楚免疫排斥的機(jī)理并將其應(yīng)用于腫瘤治療是一個非常有創(chuàng)造性的想法。

　　最近，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的EdgarG.Engleman課題組在《自然》雜志發(fā)表了他們這方面的工作進(jìn)展。

　　首先，作者們希望了解腫瘤是否會產(chǎn)生"免疫排斥"的現(xiàn)象。他們選取了兩株不同來源的腫瘤細(xì)胞系：B16（一種黑色素瘤細(xì)胞）與LMP（肝臟轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞）。其中B16是來源于B6小鼠，而LMP來源于129S1小鼠。作者分別將體外培養(yǎng)的兩株癌細(xì)胞系打入不同的小鼠體內(nèi)觀察其增殖情況。結(jié)果顯示：B16在其同源宿主B6小鼠中發(fā)生穩(wěn)定的增殖，而在129S1小鼠中則受到了排斥，反過來，LMP在129S1小鼠中穩(wěn)定增殖，而在B6小鼠中受到了排斥。

　　進(jìn)一步，作者利用中和抗體人為地將不同類型的免疫細(xì)胞進(jìn)行清除。結(jié)果顯示CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的缺失能夠阻斷"移植排斥"現(xiàn)象的發(fā)生。

　　通過腫瘤組織的細(xì)胞特征分析，作者發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的增殖一般在腫瘤接種后一周發(fā)生。另外，在異源的宿主體內(nèi)，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中成熟的DC水平相對較高。對于DC的分析，作者發(fā)現(xiàn)異源宿主體內(nèi)的DC能夠吞噬更多的腫瘤特異性抗原分子。然而，純體外的DC與異源宿主腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)并不能看到此現(xiàn)象，這一結(jié)果說明除了DC之外還有別的因素影響了抗原的吞噬。

　　另外，作者發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種后24小時，異源宿主體內(nèi)有大量的IgM與IgG與腫瘤特異性結(jié)合，這一現(xiàn)象在同源接種的對照組中沒有看到。進(jìn)一步，作者將小鼠的B細(xì)胞進(jìn)行清除以去除抗體的影響，這一處理使得腫瘤惡化程度加快，"移植排斥"現(xiàn)象受到阻滯甚至被完全阻斷。除此之外，作者將異源的腫瘤抗體（IgG或IgM）注入同源接種的小鼠體內(nèi)也會看到免疫排斥現(xiàn)象的發(fā)生，這些結(jié)果說明了異源的抗體能夠促進(jìn)腫瘤的免疫排斥。

　　那么異源的抗體對于DC吞噬腫瘤特異性抗原又有什么影響呢？作者人為將腫瘤細(xì)胞裂解后的組分與同源或異源的抗體進(jìn)行共孵育，形成免疫復(fù)合體，之后再將此免疫復(fù)合體加入到BMDC中。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，之后異源的抗體形成的免疫復(fù)合體能夠促進(jìn)DC的成熟以及對腫瘤抗原物質(zhì)的吞噬。另外，作者還發(fā)現(xiàn)這種方法刺激后的DC能夠進(jìn)一步刺激T細(xì)胞的增殖，證明了這一作用的生理功能。

　　為了證明異源的抗體免疫復(fù)合體能否促進(jìn)同源的腫瘤小鼠體內(nèi)產(chǎn)生"免疫排斥"效應(yīng)。作者首相將不同的腫瘤對不同的小鼠進(jìn)行同源接種。（B16接種到B6體內(nèi)，LMP接種到129s1體內(nèi)，這種接種方式不會引起免疫排斥）。之后將接種后的腫瘤取出在體外制作免疫復(fù)合體，之后再將這一復(fù)合體交叉打入原先的小鼠體內(nèi)（多重的排列組合）。結(jié)果顯示，異源的免疫復(fù)合體能夠充分阻止腫瘤的復(fù)發(fā)，而同源的免疫復(fù)合體則沒有這一功能。

　　盡管以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果很充分，但對于自發(fā)產(chǎn)生的腫瘤，注射異源抗體進(jìn)行治療的作用微乎其微。為了解釋這一矛盾，作者將腫瘤組織特異性的DC（TADC）取出進(jìn)行分析。與BMDC不同，異源的抗體免疫復(fù)合體并不能激活TADC，而且將處理過的TADC注入小鼠體內(nèi)也不能抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。生化水平的檢測發(fā)現(xiàn)，與BMDC不同，TADC在接受異源抗體復(fù)合物的刺激后并沒有發(fā)生p38MAPK，ERK1/2以及JNK的磷酸化。然而，之后作者在對TADC進(jìn)行免疫復(fù)合體刺激的同時加入了額外的刺激（Poly(I：C)，TNFa+CD40L或IFN-gamma+CD40L）。這些額外的刺激能夠促進(jìn)小鼠TADC的活化。體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)也證明了免疫復(fù)合物的刺激加上額外刺激能夠徹底清除腫瘤。進(jìn)一步的分析，作者發(fā)現(xiàn)在這一體內(nèi)的刺激過程中，TADC得到了充分的活化。

　　那么同源與異源的抗體區(qū)別到底在哪呢？作者通過共價連接的方式將同源的抗體結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面，發(fā)現(xiàn)人為結(jié)合了腫瘤細(xì)胞的通源抗體產(chǎn)生了與異源抗體相似的免疫活性。這一結(jié)果說明異源抗體活性的本質(zhì)是其與腫瘤細(xì)胞特異性的結(jié)合能力。

　　之后作者通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了在自發(fā)腫瘤小鼠中利用抗原特異性的異源抗體外加額外的免疫刺激劑能夠促進(jìn)腫瘤的免疫排斥。