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嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CART）以及T細(xì)胞受體（TCR）嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）作為當(dāng)前過繼性細(xì)胞回輸治療ACT技術(shù)兩大最新的免疫細(xì)胞技術(shù)，因其能夠表達(dá)特異性受體靶向識別特異性的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞，受到廣泛的關(guān)注和研究，從最開始的基礎(chǔ)免疫研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用?；诤铣缮飳W(xué)，免疫學(xué)，遺傳改造技術(shù)，使得合成改造的特異性功能加強(qiáng)版的T細(xì)胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T 細(xì)胞用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤臨床試驗中，顯示出持續(xù)的疾病緩解效果。由于CAR-T/TCR-T技術(shù)的優(yōu)越表現(xiàn)，以及廣闊的應(yīng)用前景，從而使其進(jìn)入了當(dāng)前激烈的制藥行業(yè)競技舞臺中與傳統(tǒng)的制藥業(yè)一較高低。該篇綜述文章，探討了當(dāng)前過繼性細(xì)胞治療特別是CAR-T/TCR-T技術(shù)當(dāng)前所面l臨的一些機(jī)遇和挑戰(zhàn).本文2015年7月20日發(fā)表于The Journal of Immunology。

應(yīng)用前景

1.HIV-1感染或其他長期慢性感染性疾病。有案例顯示CAR-T細(xì)胞能夠存活于HIV-1感染的艾滋病患者體內(nèi)。近期也有研究發(fā)現(xiàn)，靶向的CD8+ CTL 細(xì)胞能夠清除HIV-1感染的人源化小鼠體內(nèi)的病毒池。提示通過基因改造的T細(xì)胞有可能用于治療HIV-1感染或者其他慢性感染。

2.改造調(diào)節(jié)性Tregs細(xì)胞用于治療自身免疫性疾病。通過調(diào)節(jié)或控制Tregs細(xì)胞，如過繼回輸Tregs細(xì)胞，降低一些免疫副反應(yīng)，如自身性免疫疾病，器官移植排斥反應(yīng)。如利用CAR技術(shù)靶向髓磷脂堿性蛋白修飾的的小鼠Tregs細(xì)胞，能夠降低腦組織部位的炎癥反應(yīng)，減輕自身免疫性腦炎。同樣的技術(shù)還有望用于治療結(jié)腸炎，或胰腺炎。

3,。CAR技術(shù)的優(yōu)化。CAR技術(shù)在過去二十年的發(fā)展中，從一代的MHC-I限制性CAR-T到二代的表達(dá)CD28或4-1BB信號區(qū)抗原，而最新的研究比較發(fā)現(xiàn)，基因CD28信號肽的CAR-T細(xì)胞加快了T細(xì)胞的消耗枯竭，而基于4-1BB信號肽抗原的CAR-T細(xì)胞能夠降低T細(xì)胞的消耗，因此進(jìn)一步優(yōu)化CAR技術(shù)，延長CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的作用時間

存在的問題

過繼性細(xì)胞治療在顯示出臨床有效性的同時，也表現(xiàn)出一些臨床副作用，如何控制這些不良反應(yīng)，也是過繼性細(xì)胞治療所面臨的挑戰(zhàn)

1.細(xì)胞因子風(fēng)暴。這是CAR-T 技術(shù)在臨床應(yīng)用中一個最主要的不良反應(yīng)，由于T細(xì)胞的大量增殖引起的細(xì)胞因子釋放，引起機(jī)體出現(xiàn)發(fā)熱或發(fā)燒，肌痛，低血壓，呼吸衰竭等癥狀。而針對CAR-T 細(xì)胞回輸引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，臨床上利用IL-6受體拮抗藥物tocilizumab能夠緩解，同時又研究小組也觀察到細(xì)胞因子風(fēng)暴也與疾病進(jìn)展程度或者腫瘤負(fù)荷有相關(guān)性，在高疾病負(fù)荷的患者體內(nèi)，有較高的細(xì)胞因子釋放。因此提示針對疾病進(jìn)展早起，CAR-T的細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險會減低。

2.靶向細(xì)胞毒性。由于CAR-T抗原的靶向性非常強(qiáng)，無法區(qū)分表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，因此針對表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，都具有攻擊性。如針對CD19的CAR-T細(xì)胞治療，導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育不良，靶向Her-2的CAR-T細(xì)胞治療以及靶向MAGE-A3的TCR-T，都能導(dǎo)致腫瘤部位以往的其他組織或器官遭受攻擊，如心肺系統(tǒng)毒性。因此選擇合適的腫瘤特異性抗原合成的CAR-T，在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時，能夠區(qū)分正常細(xì)胞免受攻擊。

3.神經(jīng)系統(tǒng)毒性。幾個研究組在用CAR-T治療白血病的過程中，觀察到少部分患者出現(xiàn)神經(jīng)錯亂，語言障礙，癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

4.其他細(xì)胞毒性。如有引起機(jī)體自免疫性疾病的風(fēng)險。

面臨的挑戰(zhàn)

1.細(xì)胞產(chǎn)品的組成。過繼性回輸?shù)腡細(xì)胞，如CTLs一般都有成熟的細(xì)胞毒性功能，但缺乏復(fù)制的能力，并且在回輸?shù)幕颊叽媪舻臅r間也有限。而通過混合CD4+和CD+8，共回輸有利于CD+8細(xì)胞的功能的維持和存留時間的延續(xù)。而在實際培育過程中，CD4+和CD+8的培育條件是不同的，需要不同的刺激信號途徑。另外一個重要的因素，Tregs細(xì)胞由于其在腫瘤中的免疫負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制，因此需要再回輸?shù)募?xì)胞產(chǎn)品中，分離出這類不利于腫瘤治療的Tregs細(xì)胞。然而，在實際的操作過程中，分離和篩選細(xì)胞產(chǎn)生的相關(guān)費用較高，如何降低費用是臨床應(yīng)用中的一個挑戰(zhàn)

2.研究顯示，中央記憶細(xì)胞和幼稚T細(xì)胞是最適合的細(xì)胞階段，然而對于老年患者幼稚T細(xì)胞數(shù)量不足的情況下，或者由于疾病進(jìn)展或放化療的作用下，體內(nèi)預(yù)存T細(xì)胞不足的情況，T細(xì)胞無法增值到一定量，直接影響到最終的CAR-T治療效果。針對此類患者，如何擴(kuò)增出足夠量的T細(xì)胞。

3.對于不同的腫瘤，是否有統(tǒng)一的最佳的細(xì)胞產(chǎn)品和回輸劑量？靶向CD19的CAR-T用于B淋巴瘤的成功能否復(fù)制到其他實體瘤中？

4.最佳細(xì)胞亞群的刺激

5.是否需要為CAR-T細(xì)胞設(shè)置自殺裝置？由于存在大量的無法確定的臨床不良反應(yīng)，為了控制因過繼T細(xì)胞回輸引起的不良反應(yīng)，或非靶向細(xì)胞毒性，是否需要在CAR-T細(xì)胞中添加誘導(dǎo)凋亡受體？