提前預(yù)測(cè)PD-1抗體治療效果初探！
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PD-1抗體對(duì)各種癌癥的效果是很好的，但不是所有患者都會(huì)對(duì)PD-1有響應(yīng)。 目前來(lái)看，惡性黑色素瘤患者中的30%-40%可以從PD-1抗體治療中獲益，非小細(xì)胞肺癌的響應(yīng)比例大概是20%，肝癌的初步數(shù)據(jù)也是20%，腎細(xì)胞癌的大概是20%到30%。如果能夠提前預(yù)測(cè)它的效果，對(duì)患者來(lái)說(shuō)絕對(duì)是大功一件，既能避免在PD-1抗體上浪費(fèi)時(shí)間，又能避免不必要的經(jīng)濟(jì)損失。下面來(lái)介紹一下這篇發(fā)在權(quán)威期刊Nature上的文章，看看加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家們是怎么做到的。
設(shè) 計(jì)
從2011年12月到2013年10月招募46名惡性黑色素瘤的患者，使用MERK的PD-1抗體Keytruda進(jìn)行治療。他們會(huì)對(duì)比患者在使用PD-1抗體前后的腫瘤樣本，通過(guò)分析治療前后腫瘤樣本的指標(biāo)，再和患者的治療效果(有效還是無(wú)效)整合起來(lái)，就能得到跟效果相關(guān)的指標(biāo)。接著，他們通過(guò)數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)PD-1的效果。最后，再根據(jù)這個(gè)模型預(yù)測(cè)了在法國(guó)治療的15名患者的效果，然后跟真實(shí)的治療效果比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率很高。
尋找預(yù)測(cè)指標(biāo)
根據(jù)臨床結(jié)果，把46名患者分成兩組，一組是有效的患者，一組是無(wú)效的患者，然后通過(guò)免疫組化、免疫熒光和測(cè)序來(lái)檢測(cè)兩組患者的CD8和CD4 T細(xì)胞數(shù)量、PD-1和PD-L1表達(dá)的情況以及T細(xì)胞的TCR多樣性，包括使用PD-1抗體治療前和治療后的變化。然后就得到了下面的結(jié)果：
a和c圖是統(tǒng)計(jì)的PD-1治療有效的患者結(jié)果，有效的患者大部分都能看到CD8 T細(xì)胞數(shù)量隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)在增加;而對(duì)于PD-1治療無(wú)效的患者，幾乎看不到CD8 T細(xì)胞的增加。也就是說(shuō)在使用PD-1抗體治療之后，腫瘤中和腫瘤邊緣CD8 T細(xì)胞的增加和治療有效有相關(guān)性。這個(gè)圖其實(shí)是在給大家展示一些治療有效和治療無(wú)效的患者的CD8 T細(xì)胞的數(shù)量變化，對(duì)于我們理解PD-1有效的原因有幫助，但是，并不能幫助我們?cè)谥委熐邦A(yù)測(cè)效果，因?yàn)橹委熐埃覀兪遣豢赡苣玫紺D8 T細(xì)胞的數(shù)量動(dòng)態(tài)的。所以，對(duì)于預(yù)測(cè)效果，更重要的是找到有效的患者和無(wú)效的患者在治療前的樣本中這些指標(biāo)的差異。下圖就是說(shuō)明的這個(gè)關(guān)系：
這些數(shù)據(jù)說(shuō)明
在腫瘤中和腫瘤邊緣，對(duì)PD-1治療有效的患者會(huì)有更多的CD8 T細(xì)胞、PD-1和PD-L1陽(yáng)性的細(xì)胞;CD4 T細(xì)胞在不同患者中沒有差異。另外，他們還檢測(cè)了有效的患者和無(wú)效的患者在治療前這些T細(xì)胞中TCR的多樣性差異，發(fā)現(xiàn)有效的患者TCR的b鏈比較少，但是具有同一個(gè)b鏈的T細(xì)胞比較多，反應(yīng)了患者有針對(duì)腫瘤的特異性免疫存在。
所以，現(xiàn)在找到了跟治療效果相關(guān)的指標(biāo)：CD8 T細(xì)胞數(shù)量，PD-1表達(dá)，PD-L1表達(dá)，TCR多樣性。
實(shí)戰(zhàn)預(yù)測(cè)
根據(jù)這些相關(guān)的指標(biāo)，然后利用數(shù)學(xué)建模就可以找到一個(gè)跟PD-1有效最相關(guān)的指標(biāo)，通過(guò)計(jì)算他們發(fā)現(xiàn)：腫瘤邊緣CD8 T細(xì)胞的密度是和治療效果最相關(guān)的指標(biāo)，接下來(lái)是腫瘤中CD8 T細(xì)胞的密度、腫瘤中和腫瘤邊緣的PD-1陽(yáng)性細(xì)胞密度、腫瘤中PD-L1的密度。找到最相關(guān)的指標(biāo)之后，他們就利用這個(gè)結(jié)果預(yù)測(cè)患者的效果了。
預(yù)測(cè)結(jié)果
他們?nèi)〉搅嗽诜▏?guó)進(jìn)行PD-1治療的15名惡黑患者治療前的腫瘤樣本，檢測(cè)了腫瘤邊緣的CD8 T細(xì)胞密度，根據(jù)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)。他們預(yù)測(cè)15名患者中：11位有效果，4位沒有效果。實(shí)際的結(jié)果是：9位有效果，1位穩(wěn)定，5位進(jìn)展。他們成功地預(yù)測(cè)了9位有效的患者和4位進(jìn)展的患者，一位他們預(yù)測(cè)是有效的結(jié)果穩(wěn)定，另一位他們預(yù)測(cè)是有效結(jié)果進(jìn)展了。下圖具體展示了預(yù)測(cè)的結(jié)果和實(shí)際的結(jié)果：
我們相信以后肯定會(huì)有更多的預(yù)測(cè)指標(biāo)出來(lái)，就像今年ASCO爆料的對(duì)于腸癌的患者檢測(cè)MMR這個(gè)指標(biāo)，意義重大。當(dāng)然，這只是一個(gè)小規(guī)模的結(jié)果預(yù)測(cè)，是否適合國(guó)內(nèi)的患者需要檢測(cè)，是否適合別的癌種也需要檢測(cè)，希望國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究能夠盡快跟上步伐，造?；颊?。
參考文獻(xiàn)
Tumeh PC,etal. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014; 515:568-571
