CAR-T在實體瘤中的療效一直不佳，但是像肺癌、胃癌、肝癌、直腸癌、乳腺癌等這些高發(fā)病率的實體瘤難道就不準備開發(fā)CAR-T療法了？NO！NO！NO！ 轉化醫(yī)學網(wǎng)在由中科院生物物理所，中國醫(yī)藥城和上海宇研生物技術公司最近聯(lián)合主辦的上海國際精準醫(yī)學高峰論壇上采訪了免疫界的大佬Jonathan Sprent教授，看看他是怎么解析的。

轉化醫(yī)學網(wǎng)：Sprent 教授您好！您在免疫學方面有很高的造詣，也是免疫界最高榮譽獎的獲得者。給我們簡單介紹下您現(xiàn)在的主要研究方向是什么？

Sprent教授：我的研究領域主要是圍繞T細胞生物學，包括T細胞的發(fā)育、成熟、分化以及T細胞在B細胞產(chǎn)生抗體時的作用，抗原遞呈細胞的研究和細胞因子的研究等?，F(xiàn)在的主要研究方向是“怎樣來增強免疫反應從而殺傷腫瘤細胞”。免疫學研究在不斷的進步，現(xiàn)在我們可以通過增強自身的免疫細胞來殺傷腫瘤細胞，但并不是對所有的腫瘤細胞都是有效的。免疫療法對血液癌、黑色素瘤、肺癌的療效還不錯，但是對消化系統(tǒng)疾病如腸癌的作用效果不好。所以現(xiàn)在的重點就落在如何采取有效的措施來增強免疫反應，從而消滅癌細胞。

轉化醫(yī)學網(wǎng)：基礎免疫學的哪些關鍵成果為免疫細胞治療的臨床實踐提供科學支撐？

Sprent教授：免疫系統(tǒng)一般是針對外來的抗原，就像我們的機體里存在那樣一些“閘”來控制或阻止過度的免疫反應（目的是保護我們的機體不受損害）。現(xiàn)在基礎研究中采取了一些措施，可以將這些“閘”打開，來增強免疫反應。在這種情況下對惡性腫瘤細胞是有效的，對其他的腫瘤細胞作用效果不大。

轉化醫(yī)學網(wǎng)：免疫細胞治療的臨床試驗不斷有喜訊傳出，那么這些成功是個例還是具有普遍意義？

Sprent教授：現(xiàn)在的研究顯示，CAR-T由于本身的“特性”，對血液瘤（liquid tumor）有效，對實體瘤（solid tumor）效果不佳。在全球最大的臨床研究注冊網(wǎng)站Clinicaltrials.gov上面進行檢索，可以看到目前全球對CAR-T在血液瘤的臨床試驗比重遠大于對實體瘤的臨床研究。

在實體瘤方面，CAR-T療法對黑色素瘤和肺癌等的作用效果還是比較好的?，F(xiàn)在已經(jīng)有一些公司和科研機構開始通過“改裝”的CAR-T的方法來突破對實體瘤的限制條件。我個人覺得要攻克實體瘤，CAR-T要進行這幾方面的“改裝”：一方面，跟其他療法聯(lián)合使用，先將實體瘤微環(huán)境的“閥門”打開，這樣方便CAR-T的進入；另一方，與細胞間素、抗體類藥物等聯(lián)合使用，來治療難治性腫瘤。相關研究表明通過基因修飾使CAR-T共表達一些關鍵的細胞因子，例如IL-12，對免疫細胞克服實體瘤微環(huán)境的抑制有一定的作用。

轉化醫(yī)學網(wǎng)：免疫細胞治療實踐中存在哪些瓶頸？如何突破？

Sprent教授：我覺得最重要的一點是抗原！免疫細胞不論是B細胞還是T細胞，抗原都占著主導地位。每種腫瘤細胞的抗原是不一樣的，同時抗原因為個體的差異也有所不同，這也就需要我們找到特異性的抗原，只在腫瘤中表達，而在其他的正常細胞中不表達。如果找不到腫瘤特異性的抗原，那么可以找尋其他的方法，比如溶瘤病毒載體、痘病毒載體來進行CAR-T的改良；也可以結合溶瘤病毒+PD1/L1、CTLA4等形成腫瘤的“雞尾酒”療法進行攻克。

轉化醫(yī)學網(wǎng)：現(xiàn)在CAR-T/TCR-T免疫療法一直被科學界所看好，您怎么看？您預測最快什么時候有產(chǎn)品上市？

Sprent教授：CAR-T/TCR-T療法之于傳統(tǒng)療法確實體現(xiàn)了很多優(yōu)勢，讓病人少受病痛的折磨。不過這兩種方法現(xiàn)在還存在一些問題，比如：細胞因子風暴、如何達到CAR-T的體內(nèi)存續(xù)、如何克服CAR-T的細胞浸潤障礙、如何克服免疫抑制障礙以及如何減少毒副作用和脫靶效應等問題，所以也只能說可以有效的緩解腫瘤病人的病情，能否完全治愈現(xiàn)在還不好判斷。我們相信隨著科技的發(fā)展以及醫(yī)療大數(shù)據(jù)的共享，以后還會找到治療癌癥更有效的方法和手段。

因為我不是做臨床研究的，所以不好猜測大概哪年有CAR-T/TCR-T的產(chǎn)品上市。不過隨著諾華宣布CTL019在2期r/r ALL臨床試驗中獲得93%的完全應答率，大大鼓舞了人心，所以有人推測在2018年可能就有新產(chǎn)品上市了。因為美國對免疫療法有著系統(tǒng)的臨床研究，并且FDA對其按照生物制藥和基因治療的相關規(guī)定進行監(jiān)管，總的來說監(jiān)管力度和質量控制都很嚴格，所以首先上市的應該是美國。